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研究团队

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研究方向
蛋白质稳态与质量控制(Protein Homeostasis and Quality Control)
细胞利用高效精密的质量控制(quality control)系统来维持其蛋白质的稳态平衡(proteostasis),
即促进新生肽链折叠,维持功能性蛋白质的天然构象,并介导错误折叠、损伤、或老化蛋白质的
降解(图 1)。质量控制系统的效率随着机体年龄的增长而逐渐下降,这可能会引起蛋白质稳态破
坏甚至崩溃(proteostasiscollapse),进而引发错误折叠或损伤的蛋白质在神经元中的聚集,
导致细胞功能障碍,最终促进机体的衰老,或引发神经退行性疾病,例如帕金森氏症、阿尔兹海
默症、亨廷顿氏舞蹈症等。探索并理解细胞内蛋白质质量控制及其维持蛋白质稳态的分子机理是
发现靶标、开发药物、并治疗这些老年性疾病的基础。

本课题组主要研究细胞内蛋白质降解(proteindegradation)的各种机制、以及内质网维持其蛋
白质及膜组分稳态平衡的分子机理(图 2)。目标是理解有错误折叠倾向的蛋白在细胞内沉积
(deposition)的机制,了解它们为何持续存留在老化的细胞内,并且发展出有效的策略来减轻错
误折叠蛋白对细胞或机体组织造成的负担或损伤。我们将综合应用生物化学、细胞生物学、
生物物理学,并结合蛋白质组学和高分辨率成像等技术,研究以下基本问题:

1. 错误折叠的、损伤的蛋白质被质量控制系统识别(recognition)、分选(triage)、泛素化修饰
(ubiquitination)、并传递到蛋白酶体(proteasome)或溶酶体(lysosome)进行降解
(degradation)的分子机制。

2. 内质网或细胞质与细胞核进行有效的信息交流从而使细胞能够对抗蛋白质错误折叠或聚集
的分子机制(图 1、图2)。

3.O-联接糖基化(O-GlcNAcglycosylation)等翻译后修饰方式对内质网蛋白质稳态的调控机制
及其与机体寿命的关系。


 

 

图1 细胞内蛋白质稳态平衡网络(Proteostasis Network, PN)。

PN包含了直接参与蛋白质合成、折叠、解聚、降解、以及应激反应(stress response)等基本生
物学过程的分子,例如翻译机器、分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统、自噬相关机器、和应激相关
转录因子等。 PN确保了各种细胞区间 (subcellular compartments) 内蛋白质的稳定性,而蛋
白质稳态的破坏则导致蛋白质沉积(紫线所示),进而引发疾病或促进衰老。

 

图2分泌蛋白和膜蛋白在内质网合成、折叠成熟、并完成初步分选。

内质网质量控制系统(Endoplasmic Reticulum Quality Control, ERQC)确保只有折叠正确的

有功能的蛋白质才能被分泌到其他细胞区间,如高尔基体和细胞质膜等。ERQC主要包括两个

途径:内质网相关的蛋白质降解 (ER associateddegradation, ERAD)和未折叠蛋白质应答

(unfolded proteinresponse, UPR)。ERAD途径能够识别并清除错误折叠的非天然蛋白质,

而UPR则用来对抗由过多错误折叠蛋白聚集而引起的内质网应激 (ER stress)。


 

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