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科研进展

Hepatology|胡军浩课题组揭示不同病因的肝纤维化的发病机制

发布时间:Jun 11, 2021 12:00:00 AM     浏览次数:1

肝纤维化是由持续性的肝损伤所引起的一种肝脏自身的修复反应,目前已成为严重威胁人类健康的重大难题。慢性肝损伤时,肌成纤维细胞产生胶原导致基质过度沉积,形成病理性瘢痕组织,导致肝纤维化。肝星状细胞和门静脉成纤维细胞被认为是肌成纤维细胞的主要来源,即肝纤维化的具体执行者。然而,他们对肝纤维化的贡献及从静息到激活过程中基因的动态表达过程尚不清楚。


2021年6月5日,中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心胡军浩课题组在国际学术期刊Hepatology在线发表题为“Single-cell transcriptomic analysis reveals a hepatic stellate cell-activation roadmap and myofibroblast origin during liver fibrosis”的研究论文。该工作首次揭示了肝星状细胞在肝纤维化中的激活路径和分子特征;结合单细胞基因表达谱和谱系追踪证实了不同病因的肝纤维化过程中产胶原的肌成纤维细胞具有不同的来源。


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在这项工作中,研究者利用单细胞转录组测序技术分析了四氯化碳诱导的肝毒性和胆管结扎引起的胆汁淤积性肝纤维化模型中产胶原的肌成纤维细胞的异质性。利用拟时序分析,揭示了肝星状细胞从静息到激活过程中会先后经历炎症(Stage-1)、迁移(Stage-2)和产细胞外基质(Stage-3)三个阶段(图一)。在四氯化碳诱导的肝毒性肝纤维化模型中,Stage-3的肝星状细胞是肝纤维化的主要执行者。而在胆汁淤积性肝纤维化中,肝星状细胞大部分还滞留在Stage-1,主要是门静脉周围的成纤维细胞在参与肝纤维化的进程(图二)。

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图一 肝星状细胞激活过程的转录路径


此外,通过比对分析肝星状细胞和门静脉成纤维细胞的基因表达谱,研究者进一步揭示了一氧化氮受体可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)只在肝星状细胞中特异性表达,而不表达于门静脉成纤维细胞。进一步研究利用肝星状细胞特异的荧光报告小鼠Gucy1a1-EGFP和谱系追踪工具鼠Gucy1a1-CreERT2在动物实验上验证了上述结论(图二)。最后,研究还发现利用FDA批准的肺动脉高血压药物sGC激动剂Riociguat能有效缓解四氯化碳所导致的肝纤维化,而在胆汁淤积性肝纤维化模型中没有显示出治疗效果

(图三)。

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图二 门静脉成纤维细胞是胆汁淤积性肝纤维化的主要执行者


综上所述,本研究通过结合单细胞测序技术、生物信息学分析和谱系追踪手段,揭示了肝纤维化过程中肝星状细胞激活的转录路径图,解析了肝星状细胞和门静脉成纤维细胞转录图谱的差异及其在不同病因的肝纤维化中贡献,以及对抗纤维化治疗的不同反应。这一发现对开发和制定有效的抗纤维化治疗策略具有重要指导意义。

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图三 Riociguat有效缓解肝毒性肝纤维化


胡军浩课题组博士研究生杨伍和何浩是该论文的共同第一作者。该研究得到了中科院营养与健康研究所魏武研究员,上海交通大学基础医学院李令杰研究员、交叉中心刘南研究员的大力支持。本项研究由国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委等部门的经费支持。  

 

论文链接:https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.31987



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