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科研进展

J Exp Med | 胡军浩课题组揭示靶向NO-sGC信号通路调控血管稳态缓解急性肺损伤的机制

发布时间:2022-11-10 00:00:00.0

严重的细菌性/病毒性肺炎、全身性败血症、吸入有毒气体、剧烈的胸外伤可导致急性肺损伤(ALI),部分病例会进展为危及生命的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。但目前出了使用机械通气外尚未开发出有效的药物疗法以治疗ALI/ARDS。过去十年针对ALI的治疗方法的探索主要集中在测试利用糖皮质激素或IL-6等炎症因子的中和抗体,但其缓解ALI的病变进程及死亡率的临床效益仍然不太确定。

 

ALI发生过程中早期最主要的病理改变是肺泡血管屏障的破坏,导致大量的液体和免疫细胞从血液中进入肺泡,不仅进一步加剧肺泡损伤,并严重破坏血氧交换导致机体缺氧。血管的屏障功能不仅受到内皮细胞的控制,还受到位于内皮细胞外侧周细胞的调控。而周细胞的覆盖减少或内皮细胞-周细胞(EC-Pericyte)相互作用的受损会导致病理条件下血管渗漏的增加。但在ALIEC-pericyte相互作用的改变尚未被系统性表征,且促进EC-pericyte互作是否可以恢复血管屏障功能并最终缓解ALI尚未被研究。


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近日,中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心胡军浩课题组在国际学术期刊Journal of Experimental Medicine在线发表了题为“Activating NO-sGC crosstalk in the mouse vascular niche promotes vascular integrity and mitigates acute lung injury”的研究。该工作首次绘制了全基因转录组的内皮细胞-周细胞的相互作用网络;并基于互作组分析发现了NO-sGC互作在ALI过程中被显著破坏;进一步在动物模型中证明了靶向内皮细胞-周细胞相互作用NO-sGC信号通路促进血管的完整性、缓解ALI病程,为临床上ALI的治疗提供新型的靶点及治疗思路。

 

在此项研究中,研究者采用在气管内灌注LPS模拟急性肺损伤 (ALI),通过分离健康小鼠和ALI小鼠的肺血管内皮细胞和周细胞并进行了全基因转录组细胞间互作分析,建立了内皮细胞和周细胞间的互作图谱(图1)。研究者发现LPS处理的小鼠肺部的NO-sGC信号传导被破坏,表现为周细胞脱离、内皮完整性丧失和免疫炎症细胞的浸润。


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图1. eNOS-sGC信号传导在LPS诱导的ALI模型中显著下降


 

研究者通过利用一氧化氮(NO)的唯一受体可溶性鸟苷酸环环化酶(sGC)的激动剂Riociguat靶向激活NO-sGC信号通路,此通路的激活可以显著抑制周细胞从血管上的脱落,从而维持血管的完整性、抑制免疫细胞的浸润,显著降低由LPS诱导的ALI病程的发展。同时,利用多种转基因小鼠,证明sGC在周细胞中特异性表达且发挥作用。从机制上来讲,sGC的激活可以抑制炎症诱导的周细胞中的细胞骨架重排,从而维持内皮细胞-周细胞相互作用组的稳定(图2)。


 

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图2. 激活NO-sGC信号通路缓解LPS诱导的ALI

 

总的来说,本研究首次全面绘制了内皮细胞-周细胞的相互作用图谱,且确定了NO-sGC是控制血管完整性的关键通路,激活NO-sGC通路可以有效改善急性肺损伤,为临床上ALI的治疗提供了有效的靶点和全新的策略。

 

胡军浩课题组博士研究生何浩、杨伍和苏楠是该论文的共同第一作者,胡军浩研究员为该论文的通讯作者。该研究得到了德国癌症研究中心Hellmut G. Augusti教授、欧洲血管生物学研究中心Mahak Singhal教授、北京大学黄岩谊教授、上海交通大学免疫研究所王静研究员、中科院营养与健康研究所魏武研究员、天津医科大学王晓虹研究员、上海交通大学瑞金医院郇京宁教授、交叉中心刘聪研究员、德克萨斯A&M健康科学中心Zhenyu Li教授、萨尔大学Frank Kirchhoff教授的大力支持。本项研究由国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委等部门的经费支持。

 

论文链接: https://doi.org/10.1084/jem.20211422


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