神经退行性疾病（Neurodegenerative Disease, ND）是一类以神经元丢失和变性为特征的年龄依赖性神经系统性疾病。淀粉样蛋白（如Aβ、Tau、α-syn等）的异常聚集和积累在不同的ND中发挥着关键的病理作用，并作为相应疾病的病理标志物。此外，在不同的病理淀粉样蛋白上鉴定出多种不同的翻译后修饰（post-translational modifications, PTM），相应淀粉样蛋白的PTM修饰谱会随疾病发生和发展进行动态演化。鉴于淀粉样蛋白在ND中的关键性作用，其已成为ND早期临床诊断与分子水平病理精准分型的核心靶标。

近期，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员受邀在国家自然基金委创办的全新综合性期刊《Fundamental Research》上发表了题为Targeting amyloid proteins for clinical diagnosis of neurodegenerative diseases的长篇综述性文章。该文章聚焦ND中的病理性淀粉样蛋白，以阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）为重点，系统地总结了靶向病理淀粉样蛋白聚集体的两种分子诊断策略。具体包括：（1）靶向ND患者脑中病理性淀粉样蛋白聚集体的小分子示踪剂PET活体成像策略；（2）基于ND患者脑脊液和血浆样本所含的病理性淀粉样蛋白PTM图谱鉴定高灵敏生物标志物策略（图1）。

图1. （左）患者脑中病理性淀粉样蛋白聚集体的PET成像示意图，（右）基于患者脑脊液和血浆样本中病理性淀粉样蛋白的PTM图谱鉴定生物标志物流程图。

在综述文章中，作者以时间为轴，系统的介绍了用于AD中Aβ APs和Tau NFTs成像的小分子PET示踪剂的开发历史（图2），以及Aβ和Tau不同PTM生物标志物发现的过程。进一步，讨论了PET示踪剂和基于PTM的生物标志物开发技术上的潜在挑战和未来发展。在PET示踪剂的合理设计和开发方面，作者提出通过结合Cryo-EM等结构生物学手段能够帮助理解PET小分子示踪剂如何选择性的结合病理性淀粉样纤维，进而指导开发高选择性及高亲和力的小分子PET示踪剂。对于ND生物标志物的开发，作者认为充分利用患者除了脑脊液和血浆外的生物流体样本以及开发标准化实验方法，能够更好地推动生物标志物从基础研究到临床应用的应用。此外，作者讨论了通过结合PET成像等神经影像学方法与基于淀粉样蛋白PTM的生物标志物分析方法两种互补方法，可以显著提高ND早期诊断和病理分型的准确性，并可以较为准确预测患者认知能力的变化，为疾病预后评估提供便利。

图2. AD中Aβ APs和Tau NFTs成像小分子PET示踪剂的研发历史图示，以及三种不同小分子化合物与蛋白聚集体结合的模型图。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.fmre.2022.10.009